Nature子刊:对抗纤维化——提高靶标选择性和定义细胞表型

 直销人   2022-08-04 03:15   0 条评论
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原创 转网 转化医学网本文为转化医学网原创,转载请注明出处作者:kope导读:纤维化是一个复杂的动态过程,涉及多种细胞类型和分化途径,特发性肺纤维化(IPF)被归类为一种罕见疾病,但它正变得越来越普遍,因为它与衰老,吸烟和污染有关。任何在IPF中起作用的药物都可能具有更广泛的潜力。纤维化几乎可以影响任何组织或器官,并且是一系列疾病的核心,从肾脏疾病到非酒精性脂肪性肝炎,心力衰竭,类风湿性关节炎甚至一些癌症。最近,单细胞基因组学,蛋白质组学和转录组学技术揭示了纤维化病理生物学中涉及的进一步细胞亚型和相互作用,包括间充质,成纤维细胞和巨噬细胞的功能不同的亚群。计算技术和扩散图也使科学家能够在纤维化过程中捕获这些细胞的进化和分化。https://www.nature.com/articles/s41587-022-01412-0特发性肺纤维化01IPF是最致命和进展最快的纤维化形式,对肺部的肺泡空间造成严重破坏。中位生存期仅为三到五年,比许多癌症更差。唯一的治疗选择是罗氏的转化生长因子β(TGFβ)抑制剂Esbriet(吡非尼酮)和勃林格的再利用癌症药物Ofev(nintedanib),这是一种近十年前(2014年)在美国批准的多激酶抑制剂。然而,三分之一的患者不能耐受它们。尽管遭遇挫折,但开发人员并没有放弃。研发工作正变得越来越有针对性,因为单细胞基因组学和其他“组学”工具有助于解开支撑纤维化的分子和细胞机制。今天的IPF管道包括更具选择性,更有效的药物类别迭代,更新的方法也正在出现,包括靶向富含胶原蛋白的细胞外基质(ECM),其无序沉积是纤维化的标志,或调节成纤维细胞分化的RNA。细胞外基质02几个细胞和分子主角是众所周知的。成纤维细胞及其α平滑肌肌肌动蛋白表达衍生物,肌成纤维细胞,是许多纤维化疾病过度ECM沉积特征的原因。受伤的上皮细胞 - 包括在肺纤维化中,负责分泌肺表面活性剂的肺泡II型细胞 - 被认为会触发或加剧成纤维细胞活性,内皮细胞也与此和其他促纤维化过程有关。包括巨噬细胞,炎症单核细胞,T细胞和嗜中性粒细胞在内的免疫细胞也在纤维化错综复杂的细胞舞蹈中发挥作用,尽管免疫介导的炎症与纤维化之间的确切关系仍未得到充分了解。ECM由蛋白聚糖和糖蛋白凝胶中的胶原蛋白和弹性纤维组成。它远非填充组织细胞之间空间的被动物理支架,而是一种动态的生物活性结构,接收来自整合素和其他分子的传入信号,并使用机械和化学手段向外发出信号。通常,ECM帮助细胞修复和再生。在晚期纤维化中,ECM环境的变化会促使细胞变得不适当的活跃,这反过来又会影响ECM结构和刚度。对于细胞,就像对我们一样,“凌乱的房子会调节行为”变得更糟,Mazza说。不健康的ECM也被证明可以促进癌细胞生长。揭开面纱03随着科学家们继续解开纤维化错综复杂的工作原理,包括那些涉及共同基因和肌成纤维细胞和其他纤维化相关细胞中发现的改变的细胞代谢的运作,似乎纤维化病症,如癌症,将被切割成基于遗传和分子生物标志物的更窄的亚型。“未来将基于生物标志物的患者选择和联合治疗,”Engitix的Mazza总结道。未来的疗法可能会解决纤维化中涉及的多种机制中的一些,但需要更早,更准确的疾病预测因子,更好的患者分层和更敏感的试验终点。参考资料:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01412-0注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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