EJC:复旦大学附属肿瘤医院团队,重新定义晚期肠癌复发风险分层

 直销人   2022-08-06 04:47   0 条评论
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结直肠癌是我国第二大癌症,今年2月国家癌症中心发布的最新统计数据显示,每年新发肠癌达40.8万人[1]。

在肠癌转移之前及早诊断,根治性手术切除,结合术后辅助治疗,是患者能够长期生存的关键。

有些肠癌患者单纯手术就可以治愈,有些患者光手术不够,需要辅助治疗,还有些患者标准辅助治疗也不够,需要更强的辅助治疗,或者新的辅助治疗模式。

这就意味着需要对患者进行个性化的分层。目前临床上是按照分期与临床风险因素来进行分层,比如III期结肠癌都推荐辅助治疗,其中临床低危(T1-3N1)推荐3个月化疗,临床高危(T4和或N2)推荐6个月化疗。

但这样的分层远远不够,在当前的模式下,III期结肠癌有50%不需要辅助化疗,单纯手术就可以治愈,而在III期患者都接受辅助化疗的情况下,仍然有大量患者复发[2]。

过度治疗与治疗不足并存,亟需要更好的分层工具。在这样的背景下,MSI(微卫星不稳定)、免疫评分、CMS(共识分子亚型)、ctDNA(循环肿瘤DNA)等风险分层工具开始涌现。

近日,由复旦大学附属肿瘤医院彭俊杰教授、盛伟琪教授和蔡三军教授领衔的专家团队,在《欧洲癌症杂志》上发表前瞻性研究数据,聚焦于III期结肠癌,创造性的将ctDNA与CMS分型、临床风险因素整合起来,重新定义了III期结肠癌的复发风险分层,能够更好的预测患者复发。

这一研究结果再一次夯实了ctDNA在肠癌复发风险预测中的价值,同时也提出了患者特有的临床特征与分子特征并不能被忽略,将ctDNA与临床、分子特征整合起来有望进一步优化风险分层,更好的预测复发。李雅琪博士和莫少波博士为论文的共同第一作者。

论文首页

这个研究是一项前瞻性观察性单中心临床研究,注册号为ChiCTR1800018754,于2018年8月启动,至2019年12月,入组了在复旦大学附属肿瘤医院接受治疗的165例III期结肠癌患者,留取手术组织、术后辅助治疗前及辅助治疗后外周血样本,辅助治疗完成后每4-6周进行CT随访,中位随访了33.5个月。

患者的组织和外周血均进行197基因的Panel检测,经过一系列的生信分析流程,过滤掉胚系变异等生物学噪音、测序过程引入的系统噪音,仅非同义SNVs(单核苷酸位点变异)、INDELs(插入或缺失)纳入分析。

研究人员将组织突变阳性的阈值定为5%,血浆突变阳性的阈值定为0.2%,然后基于组织检出的变异在血浆中进行追踪,并将血浆中也检出组织中有的变异定义为ctDNA阳性。

实际上,这里说的ctDNA也就是最近很热MRD(分子残留病灶),MRD代表根治治疗后,影像学等传统方法检测不到的癌来源的分子异常,而ctDNA就是那个肿瘤来源的分子,ctDNA可以用来评估MRD。

MRD检测的方法有两大类,一类是基于组织的突变,在血浆中进行追踪,另一类是不看组织,仅在血浆中识别肿瘤来源的突变。前者被称为tumor-informed方法,典型的模式是组织做全外,基于组织的变异构建每个患者不同的个性化突变图谱,针对这些突变定制探针,然后在血浆中进行追踪。

这样的方法好处是全外筛一遍,能够找到的组织变异足够多,目标越多后面在血浆中追踪起来也更容易;另外每个患者都是分别定制的约几十个位点的探针,测的位点很少,可以以很低的成本测得更深,综合起来灵敏度会更高。

不过当前,另一种MRD检测模式也很流行,就是在检测上,不基于组织去定制探针,而是用固定的基因panel,但在分析上,基于组织中检出的变异,在血浆中进行追踪,只有组织中检出的变异在血浆中也检测到才称为MRD阳性。

这样的方法优点在于不需要每个患者单独定制探针,检测更加的标准化,周期也会显著缩短,在分析上同样用基于组织的方法,追踪的性能也不低。

这个研究采用的MRD检测,实际上就是上述的在检测上不看组织,使用固定panel,而在分析上基于组织,是tumor-informed的分析方法。

总体来看,ctDNA的结果与既往研究一致,无论是术后化疗前还是化疗后,ctDNA均能很好的预测复发。具体来看,化疗前24/151(15.9%)患者为ctDNA阳性,与ctDNA阴性患者相比,ctDNA阳性患者复发风险升高了258.5%,3年RFS率(无复发生存率)为45.8%;化疗后11/124(8.9%)患者为ctDNA阳性,阳性患者复发风险升高了233.7%,3年RFS率为45.5%。

基于ctDNA分层的患者RFS

ctDNA是近几年火起来的复发风险预测工具,它的原理是在手术切除肿瘤后,看是否有分子水平肿瘤的残留,来判断复发风险。实际上,肿瘤本身的特征,也跟复发风险有很大的关系,既往已经发现了多个描述肿瘤特征的基因表达谱,可以预测肠癌复发,CMS分型就是其中最为知名的一个。

CMS分型是2015年由多个专家组基于基因表达数据构建的一个肠癌分类系统,分为CMS1(MSI免疫亚型)、CMS2(经典肠癌亚型)、CMS3(代谢亚型)、CMS4(间质亚型),它反映了结直肠癌的内在生物学特征,在不同分期的肠癌中均有一定的预后价值[3-4]。

这个研究应用手术组织检测788基因的RNA panel来进行CMS分型,130例患者完成检测,其中CMS1型17例(11.3%),CMS2型70例(46.4%),CMS3型13例(8.6%),CMS4型30例(19.9%)。CMS4型预后最差,单独作为一组,CMS1-3型合并起来作为一组,结果显示CMS4型较CMS1-3型复发风险升高了114.5%。

在预后较好的CMS1-3型亚组中,若术后化疗前ctDNA也为阴性,复发风险进一步降低,3年RFS达85.1%;而在预后较差的CMS4型亚组中,仍然可以通过ctDNA分层,阳性患者较阴性患者复发风险升高289.4%,阳性患者3年RFS仅25%。

基于CMS与ctDNA分层的患者RFS

CMS分型是从基因表达水平来反映肿瘤特征,不同肿瘤特征的患者预后不同。其它能够反映肿瘤特征的因素,其实也能够反映预后,比如我们最熟知的肿瘤T分期与N分期。

在III期结肠癌当前的临床实践中,正是根据T、N分期将患者分为临床低危(T1-3N1)与临床高危(T4和或N2)。在本研究中,临床高危患者较低危患者复发风险升高225.1%。

同样的,在临床低危和临床高危亚组中,仍然可以通过ctDNA进一步分层。低危亚组中,术后化疗前ctDNA阴性患者,复发风险显著降低,3年RFS达89.8%;高危亚组中,阳性患者较阴性患者复发风险升高167.2%,3年RFS为45.5%。

基于临床风险与ctDNA分层的患者RFS

既然ctDNA、CMS分型、临床风险都可以很好的反映预后,并且在CMS分型和临床风险的分层基础上,ctDNA状态还可以进一步进行分层,那么是不是可以将这三者组合起来呢。

研究者首先纳入了各类临床病理特征及ctDNA、CMS分型数据,针对RFS做了单因素和多因素分析,结果确认了术后化疗前/后的ctDNA状态、CMS分型以及临床风险是独立的且显著的预后因子。

接下来研究者将这三个有显著意义的预后因子整合起来,重新定义了肠癌复发风险分层。术后ctDNA阴性且同时为CMS1-3型、临床低危(T3N1)的患者预后最好,3年RFS率达93.5%,定义为低风险组;ctDNA阴性,同时为CMS4型或临床高危(T4N2)的患者预后次之,3年RFS率71.4%,定义为中风险组;ctDNA阳性患者的预后最差,3年RFS率为57.9%,定义为高风险组。

基于ctDNA、CMS分型、临床风险重新定义复发风险分层

总的来说,这个研究再次论证了ctDNA在肠癌复发风险预测中的价值,并首次将ctDNA与CMS分型、临床风险因素整合起来,进一步提升了复发预测的性能,基于此重新定义了III期结肠癌复发的高、中、低风险分层,为肠癌辅助治疗决策与监测随访策略的优化奠定了基础。

实际上,采用ctDNA评估MRD来预测复发风险,肠癌是目前研究最活跃的癌种,多项研究在不同分期的肠癌中都显示了术后ctDNA阳性患者的复发风险显著升高,术后ctDNA检测有助于指导个性化的辅助治疗。

今年6月ASCO会议上,更是发布了ctDNA-MRD领域的第一项前瞻性干预性研究成果,聚焦于II期结肠癌,研究论文同步发表在《新英格兰医学杂志》上,该研究证明了基于术后ctDNA来指导辅助化疗,既可以减少不必要的化疗,又可以有的放矢的让该化疗的患者(ctDNA阳性)用足化疗[5]。

需要指出的是,ctDNA有着强大价值和广阔前景的同时,也存在着一些问题。比如,虽然ctDNA阳性的患者预后极差,但术后ctDNA阳性率很低,显著低于最终的复发率。也就是说,有相当比例ctDNA阴性的患者最终也复发了,在本研究中,这个比例超过了20%。

如果ctDNA阴性就减化疗,或者降级化疗,那对这20%以上的人群来说就是不合适的,还需要一些手段,来把这20%多的人给找出来。

这时CMS分型和临床风险因素的价值就体现出来了,CMS分型和临床风险因素都可以在ctDNA阴性的患者人群中找出预后更差的患者,把这两个因素加到ctDNA分层中,刨除预后差的,最终低风险人群3年的RFS率达93.5%,复发患者比例降低到了7.5%。

ctDNA是很好的复发风险分层工具,同时患者的临床病理特征,以及内在生物学特征也不能忽略,将ctDNA与其他好的预后分层工具结合起来,有助于更好的指导个性化的辅助治疗与随访监测。

多种复发风险分层工具齐头并进,一定会有越来越多的患者从中获益。

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参考文献:

[1] Zheng R, Zhang S, Zeng H , et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Center. 2022;2(1):1–9. doi:10.1016/j.jncc.2022.02.002.

[2] Taieb J, André T, Auclin E. Refining adjuvant therapy for non-metastatic colon cancer, new standards and perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11. doi:10.1016/j.ctrv.2019.02.002

[3] Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356. doi:10.1038/nm.3967

[4] Ten Hoorn S, de Back TR, Sommeijer DW, Vermeulen L. Clinical Value of Consensus Molecular Subtypes in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst. 2022;114(4):503-516. doi:10.1093/jnci/djab106

[5] Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-2272. doi:10.1056/NEJMoa2200075

责任编辑丨BioTalker

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